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May 25, 2023

Cdk5 media la forza di rotazione

Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 3394 (2023) Citare questo articolo

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Ogni anno si verificano milioni di lesioni cerebrali traumatiche (TBI). I TBI derivano comunemente da cadute, incidenti stradali e lesioni legate allo sport, che comportano tutti un'accelerazione/decelerazione rotazionale del cervello. Durante queste lesioni, il cervello subisce una moltitudine di insulti primari, tra cui la compressione del tessuto cerebrale, danni al sistema vascolare e lesioni assonali diffuse. Tutti questi effetti deleteri possono contribuire all’ischemia cerebrale secondaria, alla morte cellulare e alla neuroinfiammazione che progredisce per settimane, mesi e tutta la vita dopo l’infortunio. Mentre gli effetti lineari del trauma cranico sono stati ampiamente modellati, si sa meno su come le lesioni rotazionali mediano il danno neuronale successivo alla lesione. Qui, abbiamo sviluppato un nuovo modello di trauma cranico rotazionale ripetitivo nei roditori e dimostrato effetti patologici, comportamentali ed elettrofisiologici acuti e prolungati del TBI rotazionale (rTBI). Identifichiamo l'attività aberrante della chinasi 5 (Cdk5) dipendente dalla ciclina come principale mediatore di rTBI. Abbiamo utilizzato la fosfoproteomica arricchita con Cdk5 per scoprire potenziali mediatori a valle di rTBI e mostrare che l'inibizione farmacologica di Cdk5 riduce le conseguenze cognitive e patologiche della lesione. Questi studi contribuiscono in modo significativo alla nostra comprensione dei meccanismi dell’rTBI e di come possono essere trattati efficacemente.

Le lesioni cerebrali traumatiche si verificano in proporzioni epidemiche con oltre 1,5 milioni di lesioni che si verificano ogni anno solo negli Stati Uniti1. Durante un trauma cranico, il cervello è sottoposto a forze sia lineari che rotazionali, che comprimono i tessuti e danneggiano le connessioni assonali. Mentre gli effetti lineari della lesione provocano principalmente danni cerebrali focali, l’accelerazione rotazionale del cervello produce forze di taglio che determinano neuropatologie sia focali che diffuse. Il taglio assonale diffuso come risultato del trauma cranico rotazionale (rTBI) causa conseguenze neuropatologiche persistenti del trauma cerebrale2,3,4. Al momento della lesione, la rapida accelerazione/decelerazione del cervello crea una rottura del tessuto cerebrale con conseguenti contusioni, danni ai vasi sanguigni, emorragia e taglio assonale5. Il trauma cranico provoca disfunzioni acute a livello cognitivo, tra cui perdita di coscienza, mal di testa e problemi alla vista6. Il danno secondario si evolve nei giorni, nei mesi e nella vita successivi dei sopravvissuti, portando a disturbi della memoria e della funzione motoria, disturbi ansiodepressivi e neurodegenerazione7,8,9,10.

Alla risoluzione cellulare, rTBI induce taglio assonale con conseguente massiccia depolarizzazione neuronale e afflusso ionico11,12,13,14,15. In risposta, l’attivazione dei canali Ca2+ voltaggio-dipendenti induce il rilascio eccitotossico di glutammato. Dopo l'eccitotossicità, l'edema cerebrale, lo stress ossidativo e la morte cellulare contribuiscono tutti alla fase acuta della lesione1,16,17. Dopo il trauma iniziale, si verifica un processo di diffusione ritardato della lesione. Il cervello ferito mostra una maggiore sensibilità all'insulto ischemico secondario e all'eccitotossicità persistente18. Il danno secondario avanza nel corso di settimane, mesi e anni dopo l'infortunio, compromettendo la funzione neurologica e impedendo il recupero19. Gli effetti cronici del trauma cranico includono un aumento del rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer (AD), un aumento del rischio di sviluppare la malattia di Parkinson (PD) e la neurodegenerazione sotto forma di encefalopatia traumatica cronica (CTE)20,21,22.

L’interruzione delle cascate di segnalazione intracellulare funge da punto di convergenza di ischemia, infiammazione ed eccitotossicità dove l’attivazione degli effettori a valle induce la morte cellulare. Uno di questi percorsi eccitotossici è la disregolazione della proteina chinasi ciclina chinasi 5 (Cdk5) attraverso la famiglia delle proteasi neutre attivate da Ca2+23. In seguito al danno cellulare, la proteasi calpaina attivata scinde il coattivatore di Cdk5, p35, in un coattivatore aberrante troncato, p2524. La conversione di Cdk5/p35 in Cdk5/p25 da parte della calpaina conferisce attività neurotossica alla chinasi, con conseguente danno neuronale e morte25. Il Cdk5/p25 aberrante contribuisce praticamente a tutte le malattie neurodegenerative ed è fondamentale per i processi generali attraverso i quali si verifica la neurotossicità25,26,27. L'eliminazione condizionale di Cdk5 conferisce neuroprotezione dall'impatto corticale, dall'ictus ischemico e dai modelli murini di AD23,28,29. Pertanto, abbiamo ipotizzato che l'attività aberrante di Cdk5/p25 possa mediare gli effetti neuropatologici e neurocognitivi delle lesioni cerebrali ripetute e rotazionali. Per testare questo, abbiamo progettato e caratterizzato un nuovo modello di rTBI e valutato gli effetti neuropatologici delle lesioni ripetitive nelle fasi acuta e subacuta, inclusa l'attivazione aberrante di Cdk5/p25. Abbiamo valutato un nuovo inibitore sistemico di Cdk5 (25–106) come potenziale trattamento per rTBI. Infine, abbiamo condotto una fosfoproteomica arricchita con Cdk5 per identificare nuovi effettori a valle della lesione cerebrale. Insieme, questi studi forniscono una migliore comprensione dei meccanismi che mediano il danno da rTBI e indicano un approccio terapeutico potenzialmente efficace.